JAK2-V617F promotes venous thrombosis through β1/β2 integrin activation

  1. Edelmann, Bärbel
  2. Gupta, Nibedita
  3. Schnoeder, Tina M.
  4. Oelschlegel, Anja M.
  5. Shahzad, Khurrum
  6. Goldschmidt, Jürgen
  7. Philipsen, Lars
  8. Weinert, Soenke
  9. Ghosh, Aniket
  10. Saalfeld, Felix C.
  11. Nimmagadda, Subbaiah C.
  12. Müller, Peter
  13. Braun-Dullaeus, Rüdiger ORCID logo
  14. Mohr, Juliane ORCID logo
  15. Wolleschak, Denise
  16. Kliche, Stefanie
  17. Amthauer, Holger ORCID logo
  18. Heidel, Florian ORCID logo
  19. Schraven, Burkhart
  20. Isermann, Berend
  21. Müller, Andreas ORCID logo
  22. Fischer, Thomas

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1000 Titel
  • JAK2-V617F promotes venous thrombosis through β1/β2 integrin activation
1000 Autor/in
  1. Edelmann, Bärbel |
  2. Gupta, Nibedita |
  3. Schnoeder, Tina M. |
  4. Oelschlegel, Anja M. |
  5. Shahzad, Khurrum |
  6. Goldschmidt, Jürgen |
  7. Philipsen, Lars |
  8. Weinert, Soenke |
  9. Ghosh, Aniket |
  10. Saalfeld, Felix C. |
  11. Nimmagadda, Subbaiah C. |
  12. Müller, Peter |
  13. Braun-Dullaeus, Rüdiger |
  14. Mohr, Juliane |
  15. Wolleschak, Denise |
  16. Kliche, Stefanie |
  17. Amthauer, Holger |
  18. Heidel, Florian |
  19. Schraven, Burkhart |
  20. Isermann, Berend |
  21. Müller, Andreas |
  22. Fischer, Thomas |
1000 Erscheinungsjahr 2018
1000 LeibnizOpen
1000 Publikationstyp
  1. Artikel |
1000 Online veröffentlicht
  • 2018-07-19
1000 Erschienen in
1000 Quellenangabe
  • 128(10):4359-4371
1000 FRL-Sammlung
1000 Verlagsversion
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6159978/ |
  • https://dx.doi.org/10.1172/JCI90312 |
1000 Ergänzendes Material
  • https://www.jci.org/articles/view/90312#sd |
1000 Publikationsstatus
1000 Begutachtungsstatus
1000 Sprache der Publikation
1000 Abstract/Summary
  • JAK2-V617F–positive chronic myeloproliferative neoplasia (CMN) commonly displays dysfunction of integrins and adhesion molecules expressed on platelets, erythrocytes, and leukocytes. However, the mechanism by which the 2 major leukocyte integrin chains, β1 and β2, may contribute to CMN pathophysiology remained unclear. β1 (α4β1; VLA-4) and β2 (αLβ2; LFA-1) integrins are essential regulators for attachment of leukocytes to endothelial cells. We here showed enhanced adhesion of granulocytes from mice with JAK2-V617F knockin (JAK2+/VF mice) to vascular cell adhesion molecule 1– (VCAM1-) and intercellular adhesion molecule 1–coated (ICAM1-coated) surfaces. Soluble VCAM1 and ICAM1 ligand binding assays revealed increased affinity of β1 and β2 integrins for their respective ligands. For β1 integrins, this correlated with a structural change from the low- to the high-affinity conformation induced by JAK2-V617F. JAK2-V617F triggered constitutive activation of the integrin inside-out signaling molecule Rap1, resulting in translocation toward the cell membrane. Employing a venous thrombosis model, we demonstrated that neutralizing anti–VLA-4 and anti–β2 integrin antibodies suppress pathologic thrombosis as observed in JAK2+/VF mice. In addition, aberrant homing of JAK2+/VF leukocytes to the spleen was inhibited by neutralizing anti-β2 antibodies and by pharmacologic inhibition of Rap1. Thus, our findings identified cross-talk between JAK2-V617F and integrin activation promoting pathologic thrombosis and abnormal trafficking of leukocytes to the spleen.
1000 Sacherschließung
lokal Integrins
lokal Thrombosis
lokal Hematology
1000 Fächerklassifikation (DDC)
1000 Liste der Beteiligten
  1. https://frl.publisso.de/adhoc/uri/RWRlbG1hbm4sIELDpHJiZWw=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/R3VwdGEsIE5pYmVkaXRh|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/U2Nobm9lZGVyLCBUaW5hIE0u|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/T2Vsc2NobGVnZWwsIEFuamEgTS4=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/U2hhaHphZCwgS2h1cnJ1bQ==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/R29sZHNjaG1pZHQsIErDvHJnZW4=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/UGhpbGlwc2VuLCBMYXJz|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/V2VpbmVydCwgU29lbmtl|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/R2hvc2gsIEFuaWtldA==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/U2FhbGZlbGQsIEZlbGl4IEMu|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TmltbWFnYWRkYSwgU3ViYmFpYWggQy4=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TcO8bGxlciwgUGV0ZXI=|https://orcid.org/0000-0003-3888-6532|https://orcid.org/0000-0002-0612-2952|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/V29sbGVzY2hhaywgRGVuaXNl|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/S2xpY2hlLCBTdGVmYW5pZQ==|https://orcid.org/0000-0003-4414-0657|https://orcid.org/0000-0002-9559-7297|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/U2NocmF2ZW4sIEJ1cmtoYXJ0|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/SXNlcm1hbm4sIEJlcmVuZA==|https://orcid.org/0000-0002-0281-6383|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/RmlzY2hlciwgVGhvbWFz
1000 Label
1000 Förderer
  1. Deutsche Forschungsgemeinschaft |
  2. Friends of José Carreras International Leukemia Foundation |
  3. Bundesministerium für Wissenschaft und Forschung |
  4. Else Kröner-Fresenius-Stiftung |
  5. Thüringer Ministerium für Wirtschaft, Wissenschaft und Digitale Gesellschaft |
1000 Fördernummer
  1. SFB854
  2. DJCLS F 12/06; SP 12/04
  3. e.bio JAK-Sys
  4. -
  5. RegenerAging — FSU-I-03/14
1000 Förderprogramm
  1. -
  2. -
  3. -
  4. Else-Kröner Forschungskolleg Magdeburg
  5. ProExzellenz
1000 Förderung
  1. 1000 joinedFunding-child
    1000 Förderer Deutsche Forschungsgemeinschaft |
    1000 Förderprogramm -
    1000 Fördernummer SFB854
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    1000 Fördernummer DJCLS F 12/06; SP 12/04
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    1000 Förderprogramm -
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    1000 Förderer Else Kröner-Fresenius-Stiftung |
    1000 Förderprogramm Else-Kröner Forschungskolleg Magdeburg
    1000 Fördernummer -
  5. 1000 joinedFunding-child
    1000 Förderer Thüringer Ministerium für Wirtschaft, Wissenschaft und Digitale Gesellschaft |
    1000 Förderprogramm ProExzellenz
    1000 Fördernummer RegenerAging — FSU-I-03/14
1000 Objektart article
1000 Beschrieben durch
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1000 Erstellt am 2019-05-14T14:46:24.312+0200
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1000 Bearbeitet von 25
1000 Zuletzt bearbeitet 2023-10-20T13:21:37.769+0200
1000 Objekt bearb. Fri Apr 28 11:26:57 CEST 2023
1000 Vgl. frl:6414452
1000 Oai Id
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1000 Sichtbarkeit Metadaten public
1000 Sichtbarkeit Daten public
1000 Gegenstand von

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