Interference with ERK-dimerization at the nucleocytosolic interface targets pathological ERK1/2 signaling without cardiotoxic side-effects

  1. Tomasovic, Angela
  2. Brand, Theresa
  3. Schanbacher, Constanze
  4. Kramer, Sofia
  5. Hümmert, Martin W.
  6. Godoy, Patricio ORCID logo
  7. Schmidt-Heck, Wolfgang
  8. Nordbeck, Peter
  9. Ludwig, Jonas
  10. Homann, Susanne
  11. Wiegering, Armin
  12. Shaykhutdinov, Timur
  13. Kratz, Christoph
  14. Knüchel, Ruth
  15. Müller-Hermelink, Hans-Konrad
  16. Rosenwald, Andreas
  17. Frey, Norbert
  18. Eichler, Jutta
  19. Dobrev, Dobromir
  20. El-Armouche, Ali
  21. Hengstler, Jan ORCID logo
  22. Müller, Oliver J.
  23. Hinrichs, Karsten
  24. Cuello, Friederike
  25. Zernecke, Alma
  26. Lorenz, Kristina

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1000 Titel
  • Interference with ERK-dimerization at the nucleocytosolic interface targets pathological ERK1/2 signaling without cardiotoxic side-effects
1000 Autor/in
  1. Tomasovic, Angela |
  2. Brand, Theresa |
  3. Schanbacher, Constanze |
  4. Kramer, Sofia |
  5. Hümmert, Martin W. |
  6. Godoy, Patricio |
  7. Schmidt-Heck, Wolfgang |
  8. Nordbeck, Peter |
  9. Ludwig, Jonas |
  10. Homann, Susanne |
  11. Wiegering, Armin |
  12. Shaykhutdinov, Timur |
  13. Kratz, Christoph |
  14. Knüchel, Ruth |
  15. Müller-Hermelink, Hans-Konrad |
  16. Rosenwald, Andreas |
  17. Frey, Norbert |
  18. Eichler, Jutta |
  19. Dobrev, Dobromir |
  20. El-Armouche, Ali |
  21. Hengstler, Jan |
  22. Müller, Oliver J. |
  23. Hinrichs, Karsten |
  24. Cuello, Friederike |
  25. Zernecke, Alma |
  26. Lorenz, Kristina |
1000 Erscheinungsjahr 2020
1000 LeibnizOpen
1000 Publikationstyp
  1. Artikel |
1000 Online veröffentlicht
  • 2020-04-07
1000 Erschienen in
1000 Quellenangabe
  • 11:1733
1000 FRL-Sammlung
1000 Copyrightjahr
  • 2020
1000 Lizenz
1000 Verlagsversion
  • https://doi.org/10.1038/s41467-020-15505-4 |
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7138859/ |
1000 Ergänzendes Material
  • https://www.nature.com/articles/s41467-020-15505-4#Sec42 |
1000 Publikationsstatus
1000 Begutachtungsstatus
1000 Sprache der Publikation
1000 Abstract/Summary
  • Dysregulation of extracellular signal-regulated kinases (ERK1/2) is linked to several diseases including heart failure, genetic syndromes and cancer. Inhibition of ERK1/2, however, can cause severe cardiac side-effects, precluding its wide therapeutic application. ERKT188-autophosphorylation was identified to cause pathological cardiac hypertrophy. Here we report that interference with ERK-dimerization, a prerequisite for ERKT188-phosphorylation, minimizes cardiac hypertrophy without inducing cardiac adverse effects: an ERK-dimerization inhibitory peptide (EDI) prevents ERKT188-phosphorylation, nuclear ERK1/2-signaling and cardiomyocyte hypertrophy, protecting from pressure-overload-induced heart failure in mice whilst preserving ERK1/2-activity and cytosolic survival signaling. We also examine this alternative ERK1/2-targeting strategy in cancer: indeed, ERKT188-phosphorylation is strongly upregulated in cancer and EDI efficiently suppresses cancer cell proliferation without causing cardiotoxicity. This powerful cardio-safe strategy of interfering with ERK-dimerization thus combats pathological ERK1/2-signaling in heart and cancer, and may potentially expand therapeutic options for ERK1/2-related diseases, such as heart failure and genetic syndromes.
1000 Sacherschließung
lokal molecular medicine
lokal target identification
lokal pharmacology
1000 Fächerklassifikation (DDC)
1000 Liste der Beteiligten
  1. https://frl.publisso.de/adhoc/uri/VG9tYXNvdmljLCBBbmdlbGE=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/QnJhbmQsIFRoZXJlc2E=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/U2NoYW5iYWNoZXIsIENvbnN0YW56ZQ==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/S3JhbWVyLCBTb2ZpYQ==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/SMO8bW1lcnQsIE1hcnRpbiBXLg==|https://orcid.org/0000-0001-7882-5369|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/U2NobWlkdC1IZWNrLCBXb2xmZ2FuZw==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/Tm9yZGJlY2ssIFBldGVy|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/THVkd2lnLCBKb25hcw==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/SG9tYW5uLCBTdXNhbm5l|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/V2llZ2VyaW5nLCBBcm1pbg==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/U2hheWtodXRkaW5vdiwgVGltdXI=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/S3JhdHosIENocmlzdG9waA==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/S27DvGNoZWwsIFJ1dGg=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TcO8bGxlci1IZXJtZWxpbmssIEhhbnMtS29ucmFk|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/Um9zZW53YWxkLCBBbmRyZWFzIA==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/RnJleSwgTm9yYmVydA==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/RWljaGxlciwgSnV0dGEg|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/RG9icmV2LCBEb2Jyb21pcg==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/RWwtQXJtb3VjaGUsIEFsaQ==|https://orcid.org/0000-0002-1427-5246|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TcO8bGxlciwgT2xpdmVyIEou|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/SGlucmljaHMsIEthcnN0ZW4=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/Q3VlbGxvLCBGcmllZGVyaWtl|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/WmVybmVja2UsIEFsbWE=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TG9yZW56LCBLcmlzdGluYQ==
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  1. Bundesministerium für Bildung und Forschung |
  2. Ministerium für Innovation, Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein-Westfalen |
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  5. Elitenetzwerk Bayern |
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