Mechanistic insights into p53‐regulated cytotoxicity of combined entinostat and irinotecan against colorectal cancer cells

  1. Marx, Christian ORCID logo
  2. Sonnemann, Jürgen ORCID logo
  3. Beyer, Mandy
  4. Maddocks, Oliver D. K.
  5. Lilla, Sergio
  6. Hauzenberger, Irene
  7. Piée‐Staffa, Andrea
  8. Siniuk, Kanstantsin
  9. Nunna, Suneetha
  10. Marx‐Blümel, Lisa
  11. Westermann, Martin
  12. Wagner, Tobias
  13. Meyer, Felix B.
  14. Thierbach, René
  15. Mullins, Christina S.
  16. Kdimati, Said
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  18. Neri, Francesco
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  21. Krämer, Oliver ORCID logo

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1000 Titel
  • Mechanistic insights into p53‐regulated cytotoxicity of combined entinostat and irinotecan against colorectal cancer cells
1000 Autor/in
  1. Marx, Christian |
  2. Sonnemann, Jürgen |
  3. Beyer, Mandy |
  4. Maddocks, Oliver D. K. |
  5. Lilla, Sergio |
  6. Hauzenberger, Irene |
  7. Piée‐Staffa, Andrea |
  8. Siniuk, Kanstantsin |
  9. Nunna, Suneetha |
  10. Marx‐Blümel, Lisa |
  11. Westermann, Martin |
  12. Wagner, Tobias |
  13. Meyer, Felix B. |
  14. Thierbach, René |
  15. Mullins, Christina S. |
  16. Kdimati, Said |
  17. Linnebacher, Michael |
  18. Neri, Francesco |
  19. Heinzel, Thorsten |
  20. Wang, Zhao�Qi |
  21. Krämer, Oliver |
1000 Erscheinungsjahr 2021
1000 LeibnizOpen
1000 Publikationstyp
  1. Artikel |
1000 Online veröffentlicht
  • 2021-07-14
1000 Erschienen in
1000 Quellenangabe
  • 15(12):3404-3429
1000 FRL-Sammlung
1000 Copyrightjahr
  • 2021
1000 Lizenz
1000 Verlagsversion
  • https://doi.org/10.1002/1878-0261.13060 |
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8637561/ |
1000 Ergänzendes Material
  • https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1878-0261.13060#support-information-section |
1000 Publikationsstatus
1000 Begutachtungsstatus
1000 Sprache der Publikation
1000 Abstract/Summary
  • Late-stage colorectal cancer (CRC) is still a clinically challenging problem. The activity of the tumor suppressor p53 is regulated via post-translational modifications (PTMs). While the relevance of p53 C-terminal acetylation for transcriptional regulation is well defined, it is unknown whether this PTM controls mitochondrially mediated apoptosis directly. We used wild-type p53 or p53-negative human CRC cells, cells with acetylation-defective p53, transformation assays, CRC organoids, and xenograft mouse models to assess how p53 acetylation determines cellular stress responses. The topoisomerase-1 inhibitor irinotecan induces acetylation of several lysine residues within p53. Inhibition of histone deacetylases (HDACs) with the class I HDAC inhibitor entinostat synergistically triggers mitochondrial damage and apoptosis in irinotecan-treated p53-positive CRC cells. This specifically relies on the C-terminal acetylation of p53 by CREB-binding protein/p300 and the presence of C-terminally acetylated p53 in complex with the proapoptotic BCL2 antagonist/killer protein. This control of C-terminal acetylation by HDACs can mechanistically explain why combinations of irinotecan and entinostat represent clinically tractable agents for the therapy of p53-proficient CRC.
1000 Sacherschließung
lokal Humans
lokal Pyridines [MeSH]
lokal Benzamides
lokal Irinotecan/pharmacology
lokal Humans [MeSH]
lokal Acetylation [MeSH]
lokal Colorectal Neoplasms/drug therapy [MeSH]
lokal Tumor Suppressor Protein p53/metabolism [MeSH]
lokal Apoptosis
lokal Pyridines
lokal Animals [MeSH]
lokal Apoptosis [MeSH]
lokal Mice
lokal Mice [MeSH]
lokal Acetylation
lokal Colorectal Neoplasms/drug therapy
lokal Benzamides [MeSH]
lokal Tumor Suppressor Protein p53/metabolism
lokal Animals
lokal Irinotecan/pharmacology [MeSH]
1000 Fächerklassifikation (DDC)
1000 Liste der Beteiligten
  1. https://orcid.org/0000-0003-2240-8261|https://orcid.org/0000-0003-2993-9161|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/QmV5ZXIsIE1hbmR5|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TWFkZG9ja3MsIE9saXZlciBELiBLLg==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TGlsbGEsIFNlcmdpbw==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/SGF1emVuYmVyZ2VyLCBJcmVuZQ==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/UGnDqWXigJBTdGFmZmEsIEFuZHJlYQ==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/U2luaXVrLCBLYW5zdGFudHNpbg==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TnVubmEsIFN1bmVldGhh|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TWFyeOKAkEJsw7xtZWwsIExpc2E=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/V2VzdGVybWFubiwgTWFydGlu|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/V2FnbmVyLCBUb2JpYXM=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TWV5ZXIsIEZlbGl4IEIu|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/VGhpZXJiYWNoLCBSZW7DqQ==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TXVsbGlucywgQ2hyaXN0aW5hIFMu|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/S2RpbWF0aSwgU2FpZA==|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TGlubmViYWNoZXIsIE1pY2hhZWw=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/TmVyaSwgRnJhbmNlc2Nv|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/SGVpbnplbCwgVGhvcnN0ZW4=|https://frl.publisso.de/adhoc/uri/V2FuZywgWmhhb_KAkFFp|https://orcid.org/0000-0003-3973-045X
1000 Label
1000 Förderer
  1. Brigitte und Dr. Konstanze Wegener Stiftung |
  2. Richard-Winter-Stiftung |
  3. Graduate Academy (GA) of the Friedrich-Schiller-University (FSU) Jena |
  4. Boehringer Ingelheim Fonds |
  5. Deutsche Forschungsgemeinschaft |
  6. Wilhelm Sander-Stiftung |
1000 Fördernummer
  1. -
  2. -
  3. -
  4. -
  5. RTG1715 SP13; KR2291/8-1/9-1/12-1; 393547839-SFB 1361
  6. 2019.086.1
1000 Förderprogramm
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  4. -
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    1000 Förderer Boehringer Ingelheim Fonds |
    1000 Förderprogramm -
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    1000 Förderer Deutsche Forschungsgemeinschaft |
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    1000 Fördernummer RTG1715 SP13; KR2291/8-1/9-1/12-1; 393547839-SFB 1361
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    1000 Förderer Wilhelm Sander-Stiftung |
    1000 Förderprogramm -
    1000 Fördernummer 2019.086.1
1000 Objektart article
1000 Beschrieben durch
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1000 Erstellt am 2024-05-08T08:57:22.398+0200
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1000 Bearbeitet von 317
1000 Zuletzt bearbeitet Tue May 28 11:57:12 CEST 2024
1000 Objekt bearb. Tue May 28 11:56:59 CEST 2024
1000 Vgl. frl:6475634
1000 Oai Id
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1000 Sichtbarkeit Daten public
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