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Abstract/Summary
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Urocortin nimmt als Stresshormon Einfluss auf unterschiedliche Stoffwechselfunktionen. In der glatten Muskulatur bindet es an den peripheren CRF2-Rezeptor und führt über einen G-Protein-gekoppelten Mechanismus zur Aktivierung der Adenylatcyclase. So entsteht der Second Messenger cAMP, der über seine Proteinkinase A Einfluss auf die Funktion des glatten Muskels nimmt. In Schwanzarterien der Maus bewirkt Urocortin eine Relaxation. Diese ist unabhängig von der Endothelfunktion und der Abnahme der intrazellulären Kalziumkonzentration. Die konkurrierenden Enzyme Myosin-leichte-Kette-Kinase (MLCK) und Myosin-leichte- Kette-Phosphatase (MLCP) regeln in der glatten Muskulatur die Phosphorylierung der MLC20 und damit den Tonus der Blutgefäße. Während die MLCK über den Kalzium- Calmodulin-Komplex zu einer Vasokonstriktion führt, ist die MLCP für die Vasodilatation verantwortlich. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Urocortin unter Bedingungen, unter denen die MLCK inaktiviert ist, die Rate und somit die Geschwindigkeit der Relaxation beschleunigt. Dies gibt einen Hinweis auf eine Aktivierung der MLCP durch Urocortin. Die MLCP wird durch die Phosphorylierung ihrer regulatorischen Untereinheit MYPT1 reguliert. Phosphorylierung an Thr696 durch die Rho-Kinase (ROK) hemmt die Aktivität der MLCP. Urocortin führt zu einer Dephosphorylierung von Thr696 und dadurch zur Desinhibition der MLCP. Dieser Mechanismus kann die Kalziumdesensitivierung und Relaxation bei konstanter intrazellulärer Kalziumkonzentration erklären. Die klinische Relevanz der Ergebnisse lässt sich am besten am Krankheitsbild der pulmonal-arteriellen Hypertonie veranschaulichen. Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist ein seltenes, aber schweres Leiden. Ohne Behandlung liegt die mittlere Überlebenszeit bei 2,8 Jahren. Die Pathophysiologie der PAH ist durch eine zunehmende Vasokonstriktion und ein verengendes Remodeling der Lungengefäße gekennzeichnet.
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